Hvornår er en nociceptor nociceptiv?!?

De fleste tekstbøger forsimpler læserens forståelse for hvad forskellige typer af neuroner laver. I dette indlæg ser jeg nærmere på hvorfor det er forkert at antage, at A-beta fibre er sensoriske og A-delta/C-fibre er nociceptorer.

Først har jeg lavet en lille ordbog og nogle definitioner for at præcisere hvad jeg mener:

CNS: Central Nerve System
PNS: Perifært Nerve System
Primær afferent (neuron): Nerver, der primært sender besked fra kroppen til baghornet. Betegnes oftest som A-beta, A-delta og C-fibre.
A-beta: Tykke, myeliniserede afferente neuroner
A-delta: Tynde, myeliniserede afferente neuroner
C-fiber: Tynde, umyeliniserede afferente neuroner
Lav-tærskel neuron: Neuron, der stimuleres til at sende aktionspotentiale ved lille påvirkning – f.eks. let berøring. De fleste sensoriske neuroner er af A-beta typen. Men både A-delta og C-fibre kan være lav-tærskel neuroner og bidrager bl.a. med at informere kroppen om let berøring af behåret hud (A-delta fibre) og om moderate (behagelige) varmepåvirkninger fra f.eks. lunket vand (C-fibre).
Høj-tærskel neuron: Neuron, der stimuleres til at sende aktionspotentiale ved stimuli der har potentiale til at forårsage vævsskade.
Sensorisk neuron: Neuron (nervecelle) som sender besked om ikke-vævsbeskadende stimulus (f.eks. berøring)
Nociceptor: Neuron, der sender besked til CNS om potentielt vævsskadelig stimulus

Jeg ser to grunde til at A-beta neuroner overses som nociceptorer. Den første er, at det sandsynligvis har meget begrænset klinisk relevans hvilke neuroner, der sender nociception. Den anden er, at der findes utrolig mange måder at definere neuroner på.

Navnet på neuronet har ingen klinisk relevans. Men det har en betydning for forskere og andre, der teoretiserer og skaber ny viden. Hvis teorierne, der lægger grund til f.eks. udvikling af ny medicin ikke er nøjagtige vil det i værste fald betyde, at medicinen ikke har den fulde effekt eller måske får nogle utilsigtede effekter.

For at belyse hvordan disse unøjagtigheder opstår vil jeg kort forklare nogle af de problemer som videnskaben er stødt på.

1. Conduction Velocity (CV) er den hastighed hvormed aktionspotentialer sendes i neuronet. Principielt set er det neuronets tykkelse og eventuel myelin, der afgør hastigheden. A-beta fibre antages at være tykkere end A-delta fibre hvorfor de også i udgangspunktet har en højere CV. I praksis kan man formentligt afgøre CV på flere måder, men én måde er at se grafisk på hvordan aktionspotentialet udvikler sig. Se figur 1 “Conduction Velocity” (tegningen til venstre).

Udfordring: Den grafiske fremstilling af CV er ikke unik, men statistisk baseret. Dyrestudier viser, at ”peaks” for A-beta neuroner i 18-65% af tilfældene ligner dem man finder for sensoriske A-delta neuroner (såkaldte D-hår-fibre).

En anden måde at måle CV er ved at måle hvor hurtigt et aktionspotentiale kommer fra ét sted i en nerve til et andet (typisk målt i meter-per-sekund). Grænsen mellem A-delta (tynde) og A-beta (tykke) neuroner er sat til 30 m/s i flere studier studer (på katter og aber). Signaler over 30 m/s antages at være i A-beta neuroner.

Udfordring: Når man påfører dyr et mekanisk eller termisk stimulus af  nociceptivt/høj-tærskel karaktér reagerer 18-38% af neuronerne med en hastighed over 30 m/s – eller sagt på en anden måde; A-beta fibre kan være nociceptive hvis vi bruger tærskelværdi som definition.

2. Neuronernes tykkelse er en klassisk måde at definere deres type. Fibre under 6 micrometer i tykkelse betragtes som nociceptive.

Udfordring: Der er stort overlap mellem funktioner selvom der er en klar overvægt af tynde fibre i den nociceptive klasse. Men der er flere studier, der finder “tykke” fibre (f.eks. A-beta) som som reagerer på nociceptive stimuli.

3. Sammensætningen af receptorer og neurotransmittere antages at være forskellige fra nociceptorer til sensoriske neuroner. Alle sensoriske neuroner har receptorer og kan udskille neurotransmittere. Nociceptorer er kendetegnet ved bl.a. at indeholde Substance P og CGRP samt den spændingsafhængige Na-kanal NaV1.9 og trkA (receptor for NGF).

Udfordring: Nogle neuroner, der er klassificeret i A-beta klassen udviser samme profil som klassiske nociceptorer.

Samlet set tegner der sig derfor et billede af, at opdelingen af neuron-typer og deres funktion ikke kan sammenblandes. Klassifikationer som nociceptor vs. sensoriske neuroner, høj-tærskel vs. lav-tærskel neuron, tykke vs. tynde neuroner, peptidholdige vs. ikke-peptidholdige neuroner osv. er derfor mere præcise og korrekte. Det kan medføre fejlagtige antagelser at gruppere neuronerne ud fra én eller flere af disse grupper sådan som de fleste tekstbøger gør det fordi der er stort overlap (f.eks. er alle tykke fibre ikke sensoriske).

Simplificeringer kan gøre læringen lettere, men uden forståelsen for nøjagtighed risikerer vi, at forskning og teorier baseres på et forkert grundlag. Som alternativ til den kategoriske opdeling mellem neurontyper/-funktioner foreslår nogle forfattere, at vi betragter nerverne på et spektrum af anatomiske og fysiologiske funktioner (Djouhri & Lawson 2004).

Sagt på en anden måde, så kan en mere nuanceret og stadig simpel udgave af kategoriseringen være, at C-fibre og A-delta fibre overlapper relativt meget i både funktion og anatomi (undt. myelin), og at alle A-fibre (alfa, beta og delta) ligeledes overlapper.

Læs mere

Djouhri, L., & Lawson, S. N. (2004). Abeta-fiber nociceptive primary afferent neurons: a review of incidence and properties in relation to other afferent A-fiber neurons in mammals. Brain research Brain research reviews, 46(2), 131–145. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.07.015

Kursus om smertefysiologi – se her

Se evt. denne open-access explainer fra PAIN om typer af nerve celler i baghornet